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09-19

Cancer research丨阿贝西利可改善帕博昔利耐药的激素受体阳性转移性乳腺癌

细胞周期蛋白依赖激酶-4/6抑制剂(CDK4/6i)与内分泌治疗(ET)联合方案在临床上适用于激素受体(HR)阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者(MBC)。但该方法的耐药性仍是限制其临床应用的关键因素。2023年7月2日,来自德克萨斯大学安德森癌症中心的Khandan Keyomarsi老师及团队成员在Cancer research上发表了题为“Abemaciclib is effective in palbociclib-resistant hormone receptor-positive metastatic breast cancers”的文章。不同的CDK4/6i的耐药机制不同,该研究利用多种帕博昔利耐药(PR)和阿贝西利耐药(AR)体外模型、患者来源的异种移植物(PDX)和来自CDK4/6i进展患者的体外PDX衍生的类器官,借助转录组和蛋白质组图谱探究其在耐药途径上的差异,发现连续使用这些药物或针对其差异通路的改变可以延缓乳腺癌的进展,提高患者生存率。研究结果为临床试验提供了理论基础,并在临床试验上评估了CDK4/6i治疗后给予阿贝西利治疗的益处。
09-19

血清代谢组学助力肺腺癌早期检测和肺结节分类

肺癌是一种复杂的异质性恶性肿瘤,肺腺癌(LUAD)是非小细胞肺癌中最常见的组织学亚型,约占肺恶性肿瘤的50%。由于缺乏肿瘤特异性生物学信息,因此,用于LUAD早期诊断和肺结节准确分类的生物标志物的需求尚未得到满足。细胞水平上,循环肿瘤细胞(CTC)可能有助于监测肺癌的进展,但CTC的灵敏度仅为70%,并且需要数小时的抗体识别和富集,无法用于大规模癌症筛查。分子水平上,组学工具为癌症诊断的临床决策提供信息并指导精准医疗,其中代谢分析更接近疾病表型,可测量生物活性的最终产物,是检测早期癌症的有前途的工具。2022年12月,上海交通大学医学院娄加陶教授在Advanced Science上发表了题目为“Integrative Serum Metabolic Fingerprints Based Multi‐Modal Platforms for Lung Adenocarcinoma Early Detection and Pulmonary Nodule Classification”的文章,采用血清代谢组学分析和多模态识别的人工智能策略,实现了LUAD的早期诊断和肺结节的准确分类。
09-05

Cancer research | 脂肪酸氧化引起的氧化磷酸化促进白血病干细胞对寒冷敏感

依赖线粒体氧化磷酸化(OxPhos)的白血病干细胞(LSC)是开发白血病治疗药物的切入点。脂肪酸氧化(FAO)是一些急性髓系白血病(AML)细胞,特别是化疗耐药AML细胞的关键氧化代谢途径。2023年8月10日,来自荷兰格罗宁根大学医学中心的Jan Jacob Schuringa老师及团队成员在Cancer research上发表了题为“Oxidative Phosphorylation Fueled by Fatty Acid Oxidation Sensitizes Leukemic Stem Cells to Cold”的文章,确定了4℃储存条件,可以通过膜透化作用选择性杀死激活了FAO的OxPhos依赖的AML LSCs,而不损害正常的造血干细胞;相反的是,依赖糖酵解的白血病细胞具有耐药性,迫使糖酵解细胞激活OxPhos代谢使它们对CKC4敏感。脂质组学和蛋白质组学分析表明,OxPhos塑造了质膜的组成,并在冷敏感细胞和抗寒细胞之间引入了22个脂质亚家族的变化。上述发现表明,体温下的稳态能量代谢预先决定了AML LSCs对低温的敏感性,这表明冷敏感性可能是潜在的OxPhos生物标志物,该结果可能对AML治疗药物的开发以及在研究实验中细胞的储存条件具有借鉴意义。
09-05

膀胱癌患者血清代谢组学和元素谱分析

膀胱癌(BC)是世界上十大常见癌症之一,每年每10万人中就有4.16死于膀胱癌,经组织病理学鉴定的尿路上皮癌(UC)占所有BC病例的90%以上,在血吸虫病感染率高的流行地区,BC患者中大部分为鳞状细胞癌(SCC),患者感染血吸虫后,由SCC转变为UC是BC中主要形式,剩余10%包括芳香胺、碳氢化合物、染料、一些溶剂和煤焦油感染。BC最常见的症状为血尿,BC的主要诊断包括膀胱镜检查和尿液细胞学检查,也可能包括超声和计算机断层尿路造影,但是膀胱镜检查被认为是一种侵入性手术,而尿液细胞学的敏感性很低。因此为了减少手术次数,有研究者提出由泌尿系标志物来检测BC复发,尿液标记物有较高的敏感性,但特异性低,不如尿液细胞学的准确性高,所以标志物检测还没有被纳入有关BC诊断和监测的临床指南。因此,开创一个具有高灵敏度、特异性和低成本的无创方法监测早期BC十分重要。2022年12月波兰约翰·保罗二世医院泌尿科等研究团队在Journal of Pharmaceutical Analysis杂志在线发表了题为 “Metabolomic and elemental profiling of blood serum in bladder cancer”的研究论文。作者对100名BC患者和100名健康对照(NC)的200个血清样本的靶向和非靶向代谢组学分析。作者阐明了BC引起的代谢和元素变化,特别关注BC的分期和分级,利用1HNMR、ICP-OES和LDI-MS进行分析,相关数据通过多变量和单变量统计分析进行稳健验证后发现血清代谢物谱和元素的差异可以帮助识别BC患者与正常患者,在不同分期和分级的BC之间具有显著的鉴别能力。
09-05

Cancer research | ONC201联合Paxalisib治疗H3K27改变的弥漫性中线胶质瘤

弥漫性中线胶质瘤(DMG),包括弥漫性内源性脑桥胶质瘤(DIPG)是儿童时期最致命的肿瘤癌症。缓和性放疗是唯一确定的治疗方法,患者中位生存期在9-11个月。ONC201在DMG临床前研究中显示出良好的疗效,然而,DIPGs对ONC201治疗的反应机制还需进一步探究。2023年5月5日,来自澳大利亚新南威尔士州纽卡斯尔大学的Matthew D. Dun老师及团队成员,利用系统生物学结合定量蛋白质组学方法,发现了ONC201具有激发线粒体蛋白酶ClpP的作用,可驱动电子传递链和三羧酸循环蛋白的水解。携带PIK3CA突变的DIPGs对ONC201的敏感性增加,而携带TP53突变的则更具抗性。氧化还原激活的PI3K/Akt信号促进了代谢适应性,降低了对ONC201的敏感性,但paxalisib可抵消其作用。上述发现与ONC201和paxalisib强大的抗DIPG/DMG药物代谢动力学和药物动力学特性相结合,为正在进行的DIPG/DMG II期联合临床试验NCT05009992提供了理论基础。
08-07

Nature Communications| 肺癌早期诊断的血液蛋白质组学

肺癌是全球癌症死亡的主要原因。5年生存率为20%,但早期(1-2期)生存率为60%,晚期(4期)生存率为6%。2013年至2016年,美国癌症死亡率每年下降6%。这种改善归因于早期和晚期癌症患者的诊断和治疗的进步。通过改进手术技术、立体定向放射治疗(SBRT)和辅助化疗,可以改善早期患者的预后。而局部晚期疾病患者受益于放射化疗、辅助免疫治疗和新辅助免疫检查点抑制剂(ICIs)的引入。然而,大多数癌症患者确诊时已经为晚期患者,虽然靶向治疗结合免疫治疗可以提高了短期生存率,但很难达到治疗的目的。尽管癌症治疗取得了进展,但早期检测是提高长期生存率的最有希望的策略。使用低剂量计算机断层扫描(LDCT)进行筛查,有可能大幅增加早期诊断患有疾病的癌症患者的比例,这些患者可以得到有疗效的治疗。但仍存在很多问题。需要确定可用于早期诊断癌症生物标记物。
08-03

蛋白质组学助力高级别浆液性卵巢癌预后的预测

卵巢癌是女性中最致命的癌症之一,是由具有不同致癌途径和临床特征的多种组织学亚型组成的异质性疾病。在卵巢癌的亚型中,高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)是最常见的,具有高发病率和死亡率。迄今为止,分子谱分析治疗可为晚期HGSOC患者带来生存希望,而准确预测预后对于促进基于分子谱分析的HGSOC治疗至关重要,因此,迫切需要用于准确预测HGSOC预后的方法。2023年3月,韩国首尔国立大学医院Dohyun Han教授在Molecular & Cellular Proteomics上发表了题目为“Proteomic Discovery of Plasma Protein Biomarkers and Development of Models Predicting Prognosis of High-Grade Serous Ovarian Carcinoma”的文章,采用蛋白质组学分析,揭示了HGSOC生物标志物并为开发治疗靶点提供线索。
07-24

Nature Communications丨2002例癌症患者蛋白质组学特征揭示泛癌分子亚型和相关途径

基于质谱的人类肿瘤蛋白质组学数据——结合相应的多组学数据——为系统性和泛癌蛋白质组学分析提供了机会。临床蛋白质组肿瘤分析联盟(CPTAC)是国家癌症研究所的一项倡议,旨在通过应用基于大规模质谱的蛋白质组学来加速对癌症分子基础的理解。CPTAC和其他研究共同在公共领域提供了2000多种人类肿瘤的基于质谱的蛋白质组数据,以及mRNA、拷贝数和小突变的分子水平的相应数据。这些数据为系统性和泛癌提供了机会,利用蛋白质组数据分析整个肿瘤队列,包括定义与多种癌症类型相关的分子亚型和相关通路。肿瘤蛋白质组谱联合大规模泛癌队列通过蛋白质组学分析来识别肿瘤谱系的共性和差异。
07-15

多组学策略揭示早发结直肠癌分子新特征及分型新标志

结直肠癌是全球最常见的消化系统恶性肿瘤之一,其中,50岁以下的早发结直肠癌发病呈逐年上升趋势,其严重的疾病负担引起广泛关注。虽然肥胖、吸烟和缺乏运动等风险因素,以及APC、TP53和KRAS驱动基因等分子事件改变均影响早发和晚发(50岁以上)结直肠癌的发生,但是临床观察发现早发结直肠癌更普遍发生在男性、有炎症性肠病或结直肠癌家族史等人群中,并且多发生在左侧肠道,其分期较晚、病理较差,提示结直肠的癌变过程存在明显的年龄异质性。因此,明确早发结直肠癌特异的重要环境风险因素、探明发病年龄异质相关的关键分子事件及生物标志,可以为结直肠癌的精准诊疗和人群预防提供科学证据。目前,癌症基因组图谱计划和临床蛋白质组肿瘤分析联盟基于多组学方法与策略,详细描述了结直肠癌的分子互作以及分型异质等特征。然而,这些研究主要关注欧洲人群的总体结直肠癌,仍然缺乏我国人群早发结直肠癌的分子分型及异质性研究。2023年3月14日南京医科大学王美林教授及其团队在cell reports medicine杂志在线发表了题为 “Integrated multi-omics approach to distinct molecular characterization and classification of early-onset colorectal cancer”的研究论文。作者围绕早发结直肠癌的多组学特征、致病生物标志以及人群风险评估开展深入研究,通过全面的多组学分析和人群异质性比较,充分解析了中国人群早发结直肠癌的组学特征,以及肿瘤免疫表型与人群风险评估的生物标志,为探讨早发结直肠癌的致病机理、精准药物开发和诊疗提供重要应用前景。
06-19

蛋白质组学和代谢组学分析揭示了稳定期慢性阻塞性肺病的生物标志物

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种复杂的异质性疾病,具有高发病率和死亡率,尤其是在晚期患者中。迄今为止,还没有开发出减少疾病进展和降低死亡率的疗法。因此,迫切需要用于准确诊断晚期COPD的其他方法。2023年3月11日,广州医科大学卢文菊教授在Respiratory Research上发表了题目为“Proteomics and metabolomics profling reveal panels of circulating diagnostic biomarkers and molecular subtypes in stable COPD”的文章,采用蛋白质组学和代谢组学分析,揭示了COPD生物标志物和分子亚型的概况。
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